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推荐丨镍催化多组分连续还原偶联反应
2022-07-19


近年来,还原偶联反应成为构建有机分子的有效策略。这类反应中涉及两种不同的亲电试剂参与反应,并且大部分反应被认为NiI物种为反应的催化活性物种(Figure 1A)。2019年,胡喜乐课题组报道了镍催化烷基卤化物与氯甲酸酯的还原偶联反应,该反应涉及Ni0物种与氯甲酸酯发生氧化加成形成NiII物种(Figure 1B)。基于前人的工作,最近,阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)Chen Zhu和Magnus Rueping课题组实现了具有挑战性的镍催化芳基卤化物、烷基卤化物和氯甲酸乙酯的三组分还原偶联反应。此反应利用氯甲酸乙酯作为简单易得的CO源,实现了多种芳基烷基酮的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.2022, DOI: 10.1002/anie.202204144上(Figure 1C)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

由于此转化包含三种不同的亲电试剂参与反应,因此高化学选择性地识别各组分的反应活性具有一定的挑战。为了更深入理解此反应的活化模式和反应细节,作者首先进行了DFT计算(Figure 2)。基于计算结果,作者提出了此反应可能的催化循环:首先NiII被Zn还原成Ni0;随后Ni0与NiII发生归中得到NiI中间体A;接着A与芳基卤化物发生氧化加成,并与另一个NiI中间体A发生归中得到Ar-NiII-I中间体B1;此外,芳基碘化物还可以和Ni0直接发生氧化加成得到中间体B1;接着B1可以被Zn还原为Ar-NiI中间体CC可以与氯甲酸乙酯发生氧化加成得到NiIII中间体D1,然后被Zn还原为NiII中间体F;随着OEt基团发生迁移,得到新的NiII中间体G,并进一步被Zn还原为Ar-NiI-CO中间体H;接着中间体H与烷基溴化物发生反应得到烷基自由基和中间体I1I1发生CO迁移得到关键的酰基镍中间体J;接着J被烷基自由基捕获得到烷基-NiIII-酰基中间体K,而后K经历还原消除得到产物并再生NiI物种(Figure 3)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

在推测了可能的反应机理后,作者以1-溴-3-苯基丙烷1、氯甲酸乙酯2和4-碘苯甲酸甲酯3a作为模板底物进行条件筛选(Table 1)。当反应使用NiI2作为催化剂,1,10-邻菲啰啉作为配体, Zn作为还原剂,MgCl2作为添加剂,DMA为溶剂,室温下反应12 h,可以以77%的产率得到相应的产物4a(Table 1,entry 1)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

随后,作者尝试对此合成方法的底物范围进行探索(Figure 4)。首先作者对芳基碘化物的底物适应性进行尝试,实验结果表明反应具有较好的底物适应性(Figure 4a)。除此之外,反应对一系列不同取代的一级或二级烷基卤化物也具有较好的底物适应性。并且可以兼容诸如烯基、卤素、氰基、酯基、醚等不同官能团,表明此转化具有较好的官能团兼容性(Figure 4b)。遗憾的是,三级烷基卤化物并不能有效地参与此反应,只能得到痕量的相应产物。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

最后,为了进一步探索反应机理,作者进行了一系列控制实验(Figure 5)。当反应中利用有机锌试剂替代烷基卤化物反应时并没有得到相应的产物,说明产物酮的形成过程并没有涉及有机锌试剂的形成(Figure 5a)。当反应中加入自由基捕获剂TEMPO时,反应被完全抑制,并以37%的产率观察到了自由基捕获产物32(Figure 5b)。当使用溴乙基环丙烷33参与反应时也没有得到相应的产物酮,而是得到了开环产物20(Figure 5c)。当使用串联烯烃的烷基溴化物作为底物时,可以以30%的产率得到相应的环化偶联产物35(Figure 5d)。上述实验均可以证明反应中包含烷基自由基中间体。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结:阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)Chen Zhu和Magnus Rueping课题组利用镍催化的还原羰基化策略,使用芳基卤化物、烷基卤化物和氯甲酸乙酯作为起始原料,实现多种芳基烷基酮的合成。氯甲酸乙酯可以作为简单易得的CO源应用到反应中。此反应显示出较好的官能团耐受性和底物兼容性。DFT计算和控制实验为反应机理的提出提供了理论依据。文献:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202204144


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